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硝苯地平控釋片說(shuō)明書(shū)
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請(qǐng)勿咬、嚼、掰斷藥片。其活性成份被吸收后，空藥片完整地經(jīng)腸道排出。
【藥品名稱】
通用名稱：硝苯地平控釋片
英文名稱： Nifedipine Controlled-release Tablets
漢語(yǔ)拼音： Xiaobendiping Kongshipian
【成份】
本品主要成份為硝苯地平
化學(xué)名稱： 2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)- 1,4-二氫-3,5-吡啶二甲酸二甲酯
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子式： C17H18N2O6
分子量： 346.34
輔料：聚氧乙烯、羥丙甲纖維素、氯化鈉、紅氧化鐵、硬脂酸鎂、膠態(tài)二氧化硅、 醋酸纖維素全配方包衣預(yù)混劑、薄膜包衣預(yù)混劑(胃溶型)。
【性狀】
本品為粉紅色薄膜包衣片，除去包衣后顯紅棕色和淡黃色雙層片芯。
【適應(yīng)癥】
1．高血壓
2．冠心病
慢性穩(wěn)定型心絞痛(勞累性心絞痛)
【規(guī)格】
30mg
【用法用量】
治療時(shí)應(yīng)盡可能按個(gè)體情況用藥。依據(jù)患者的臨床情況，給予不同的基礎(chǔ)用藥劑量。
除非特殊醫(yī)囑，成年人推薦下列劑量：
1 ．高血壓：
推薦劑量一次30mg(1片)，一日1次。
若需要，劑量可根據(jù)個(gè)體需求增加至60mg(2片) 每日一次。
2 ．冠心病：
慢性穩(wěn)定型心絞痛(勞累性心絞痛)
通常治療的初始劑量為一次30mg(1片)，一日1次。
若需要，劑量可根據(jù)個(gè)體需求增加至60mg(2片) 每日一次。
與CYP 3A4抑制劑或CYP 3A4誘導(dǎo)劑合用時(shí)可能需調(diào)整硝苯地平的劑量或不使用硝 苯地平(見(jiàn)【藥物相互作用】)。
療程：用藥時(shí)間應(yīng)由醫(yī)生決定。
用藥方法：通常整片藥片用少量液體吞服，服藥時(shí)間不受就餐時(shí)間的限制。應(yīng)避免 食用葡萄柚汁(見(jiàn)【藥物相互作用】)。
特殊人群
肝功能損害的患者
基于Child Pugh評(píng)分的輕度、中度或重度肝功能損害患者用藥應(yīng)仔細(xì)監(jiān)控，可能需 要減少劑量。未在重度肝功能損害患者中研究硝苯地平的藥代動(dòng)力學(xué)(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和 [藥代動(dòng)力學(xué)])。
【不良反應(yīng)】
按照CIOMSIII類別的頻率(安慰劑－對(duì)照研究：硝苯地平N=2661；安慰劑 N=1486；截止至2006年2月22日； ACTION研究：硝苯地平N=3825；安慰劑N=3840)， 基于臨床研究的藥物不良反應(yīng)如下：
“常見(jiàn)”項(xiàng)下不良反應(yīng)的發(fā)生頻率低于3%，除水腫(9.9%)和頭痛(3.9%)外。
下表總結(jié)了根據(jù)報(bào)告含有硝苯地平的藥品的不良反應(yīng)發(fā)生率。在每個(gè)發(fā)生率分組內(nèi)， 不良反應(yīng)依照嚴(yán)重性降序排列。發(fā)生率被定義為常見(jiàn)(≥1/100至＜1/10)、少見(jiàn) (≥1/1,000至＜1/100)和罕見(jiàn)(≥1/10,000至＜1/1,000)。僅在正在進(jìn)行的上市后監(jiān)測(cè)
中發(fā)現(xiàn)，無(wú)法估算發(fā)生率的不良反應(yīng)在“未知”一欄中列出。
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臨床描述 |
常見(jiàn) |
少見(jiàn) |
罕見(jiàn) |
未知 |
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血液和淋巴系 統(tǒng)異常 |
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粒細(xì)胞缺乏癥 白細(xì)胞減少癥 |
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臨床描述 |
常見(jiàn) |
少見(jiàn) |
罕見(jiàn) |
未知 |
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免疫系統(tǒng)障礙 |
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變態(tài)反應(yīng) 變態(tài)反應(yīng)性水腫 /血管性水腫 (包括喉部水腫 1 ) |
瘙癢 蕁麻疹 皮疹 |
過(guò)敏/類過(guò)敏反 應(yīng) |
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精神障礙 |
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焦慮 睡眠異常 |
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代謝和營(yíng)養(yǎng)異 常 |
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高血糖 |
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神經(jīng)系統(tǒng)障礙 |
頭痛 |
眩暈 偏頭痛 頭暈 震顫 |
(雙側(cè))感覺(jué)遲鈍 |
感覺(jué)遲鈍 嗜睡 |
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眼部異常 |
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視覺(jué)異常 |
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眼痛 |
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心臟異常 |
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心動(dòng)過(guò)速 心悸 |
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胸痛(心絞痛) |
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血管異常 |
水腫 血管擴(kuò)張 |
低血壓 昏厥 |
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呼吸，胸部和 縱隔異常 |
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鼻衄 鼻充血 |
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呼吸困難 |
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胃腸道癥狀 |
便秘 |
胃腸和腹部疼痛 惡心 消化不良 腸胃脹氣 口干 |
牙齦增生 |
胃結(jié)石 吞咽困難 腸梗阻 腸道潰瘍 嘔吐 胃食管括約肌功 能障礙 |
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肝膽癥狀 |
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一過(guò)性肝酶升高 |
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黃疸 |
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皮膚和皮下組 織癥狀 |
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紅斑 |
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中毒性表皮壞死 松解癥 光敏感性變態(tài)反 應(yīng) 可觸知的紫癜 |
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肌肉骨骼和結(jié) 締組織異常 |
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肌肉痙攣 關(guān)節(jié)腫大 |
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關(guān)節(jié)痛 肌痛 |
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腎臟和泌尿系 統(tǒng)異常 |
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多尿 排尿困難 |
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生殖系統(tǒng)異常 |
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勃起功能障礙 |
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全身不適和給 藥部位癥狀 |
感覺(jué)不適 |
非特異性的疼痛 寒戰(zhàn) |
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1可能危及生命
對(duì)于伴有惡性高血壓和低血容量的透析患者，可由于血管擴(kuò)張而引起血壓明顯下降。
【禁忌】
. 本品禁用于已知對(duì)硝苯地平或本品中任何成份過(guò)敏者。
. 硝苯地平禁用于心源性休克。
. 禁用于有KOCK小囊的患者(直腸結(jié)腸切除后作回腸造口)。
. 由于酶誘導(dǎo)作用，與利福平合用時(shí)，硝苯地平達(dá)不到有效的血藥濃度。 因而不得與利福平合用。
. 硝苯地平禁用于懷孕20周內(nèi)和哺乳期婦女。
【注意事項(xiàng)】
1.對(duì)于心力衰竭及嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄的患者，當(dāng)血壓很低時(shí)(收縮壓＜90mmHg的嚴(yán) 重低血壓)，服用本品，應(yīng)十分慎重。
2.本品有不可變形的物質(zhì)，因此胃腸道嚴(yán)重狹窄的患者使用本品時(shí)應(yīng)慎重，因?yàn)橛?/font> 可能發(fā)生梗阻的癥狀。胃結(jié)石的發(fā)生非常罕見(jiàn)，如果發(fā)生則可能需要手術(shù)治療。
3.曾有個(gè)案報(bào)道，無(wú)胃腸道疾患的患者，出現(xiàn)梗阻癥狀。 4.行X線鋇餐造影時(shí)，本品可引起假陽(yáng)性結(jié)果(因充盈缺損，而被誤認(rèn)為息肉)。
5.基于Child Pugh評(píng)分的輕度、中度或重度肝功能損害患者用藥應(yīng)仔細(xì)監(jiān)控，可能 需要減少劑量。未在重度肝功能損害患者中研究硝苯地平的藥代動(dòng)力學(xué)(見(jiàn)[用法用量] 和[藥代動(dòng)力學(xué)])。因此，重度肝功能損害患者應(yīng)慎用硝苯地平。
6.硝苯地平通過(guò)細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)代謝消除。因此對(duì)細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)有 抑制或誘導(dǎo)作用的藥物可能改變硝苯地平的首過(guò)效應(yīng)或清除率(詳見(jiàn)【藥物相互作用】) 。因此細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)的弱效至中效抑制劑可能使硝苯地平的血漿濃度增加，例 如：
-大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(例如紅霉素)
-抗-HIV蛋白酶抑制劑(例如利托那韋)
-吡咯類抗真菌藥(例如酮康唑)
-抗抑郁藥奈法唑酮和氟西汀
-奎奴普丁/達(dá)福普汀
-丙戊酸
-西咪替丁
硝苯地平與上述藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓，如有必要，應(yīng)考慮減少硝苯地平的 服用劑量。
7.對(duì)駕駛及操作機(jī)器能力的影響：對(duì)藥物的反應(yīng)因人而異，因此有可能影響駕駛及 操作機(jī)器的能力，這種作用在治療初期、更換藥物及飲酒時(shí)尤其明顯。
8.本品有不可吸收的外殼，這樣可使藥品緩慢釋放進(jìn)入人體內(nèi)吸收。當(dāng)這一過(guò)程結(jié) 束時(shí)，完整的空藥片可在糞便中發(fā)現(xiàn)。
9.硝苯地平控釋片含有光敏性的活性成份，因此本品應(yīng)避光保存。藥片應(yīng)防潮，從 鋁塑板中取出后應(yīng)立即服用。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
孕婦及生殖力
懷孕20周以內(nèi)的孕婦禁用。
對(duì)于孕婦尚無(wú)足夠的研究。
動(dòng)物試驗(yàn)顯示有胚胎毒性、胎仔毒性及致畸性。
雖然有報(bào)道圍產(chǎn)期窒息、剖腹產(chǎn)、早產(chǎn)和宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩的發(fā)生有所增加，但現(xiàn)有的 臨床證據(jù)未顯示有特殊的產(chǎn)前風(fēng)險(xiǎn)。尚不清楚這些報(bào)道是否由潛在的高血壓及其治療或 特殊的藥物作用引起。
現(xiàn)有的信息尚不足以排除本品對(duì)胎兒和新生兒的不良影響。因此懷孕20周以上的婦 女使用本品時(shí)應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡利弊，僅在其它治療方法不適用或無(wú)效時(shí)才考慮應(yīng)用本品。
妊娠婦女給予硝苯地平并同時(shí)靜注硫酸鎂時(shí)，由于血壓可能過(guò)低而影響母親和胎兒， 故應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓。
個(gè)別體外受精的案例中，硝苯地平類鈣離子拮抗劑與精子頭部的可逆性生化改變有 關(guān)，從而損傷精子的功能。那些反復(fù)進(jìn)行體外受精不成功的男性，在無(wú)其它原因可尋時(shí)， 應(yīng)考慮到硝苯地平類鈣離子拮抗劑可能是其原因。
哺乳期婦女
硝苯地平能進(jìn)入母乳。因?yàn)樯袩o(wú)對(duì)嬰兒可能產(chǎn)生何種影響的報(bào)告，所以哺乳期間必 須服用硝苯地平時(shí)，首先要停止哺乳。
【兒童用藥】
尚無(wú)兒童用藥的安全性和有效性資料。
【老年用藥】
尚無(wú)本品用于老年患者的資料。
【藥物相互作用】
影響硝苯地平的藥物：
硝苯地平通過(guò)位于腸粘膜和肝臟的細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)代謝消除。因此對(duì)細(xì)胞色 素P450 3A4系統(tǒng)有抑制或誘導(dǎo)作用的藥物可能改變硝苯地平的首過(guò)效應(yīng)(口服后)或清 除率。
硝苯地平與下列藥物合用時(shí)應(yīng)考慮相互作用的程度和持續(xù)時(shí)間：
利福平
具有很強(qiáng)的誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)的作用，如與之合用，硝苯地平的生物利用 度會(huì)降低而影響其療效。因此硝苯地平禁止與利福平合用。
硝苯地平與下列細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)的弱效至中效抑制劑合用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓，如 有必要應(yīng)考慮減少硝苯地平的服用劑量：
大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(例如紅霉素)
目前尚未開(kāi)展硝苯地平與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素相互作用的研究，已知某些大環(huán)內(nèi)酯類 抗生素可抑制細(xì)胞色素P450 3A4介導(dǎo)的其它藥物的代謝。因此尚不能排除與硝苯地平合 用后可增加硝苯地平血藥濃度的潛在作用。
阿奇霉素雖在結(jié)構(gòu)上屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，但對(duì)細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)無(wú)抑制作 用。
抗-HIV蛋白酶抑制劑(例如利托那韋)
目前還未進(jìn)行硝苯地平與抗-HIV蛋白酶抑制劑之間可能存在的藥物相互作用的臨床 研究。已知這類藥物可抑制細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)。另外，此類藥物在體外可抑制細(xì)胞 色素P450 3A4介導(dǎo)的硝苯地平的代謝。因此尚不能排除此類藥物與硝苯地平同時(shí)使用時(shí)， 由于首過(guò)效應(yīng)降低和排除量減少引起的硝苯地平血藥濃度升高的可能性。
吡咯類抗真菌藥(例如酮康唑)
目前還未進(jìn)行硝苯地平與吡咯類抗真菌藥相互作用的臨床研究。已知此類藥物可抑 制細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)。因此與硝苯地平同時(shí)口服時(shí)，尚不能排除因?yàn)槭走^(guò)效應(yīng)降低 而使硝苯地平生物利用度增加的可能性。
氟西汀
目前還未進(jìn)行硝苯地平與氟西汀之間可能存在的藥物相互作用的臨床研究。氟西汀 在體外可抑制細(xì)胞色素P450 3A4介導(dǎo)的硝苯地平的代謝。因此尚不能排除這兩種藥物同 時(shí)使用時(shí)硝苯地平血藥濃度升高的可能性。
奈法唑酮
目前還未進(jìn)行硝苯地平與奈法唑酮之間可能存在的藥物相互作用的臨床研究。已知 奈法唑酮可抑制細(xì)胞色素P450 3A4介導(dǎo)的其它藥物的代謝。因此尚不能排除這兩種藥物
同時(shí)使用時(shí)硝苯地平血藥濃度升高的可能性。
奎奴普丁/達(dá)福普汀
硝苯地平與奎奴普丁/達(dá)福普汀合用可導(dǎo)致硝苯地平血漿濃度升高。
丙戊酸
目前尚未進(jìn)行硝苯地平與丙戊酸是否有潛在相互作用的研究，但是因?yàn)楸焖峥梢?/font> 制酶的活性，從而導(dǎo)致與硝苯地平結(jié)構(gòu)相似的鈣離子通道阻滯劑尼莫地平的血漿濃度升 高，因此不能排除二者合用可提高硝苯地平的血藥濃度，從而提高了療效。
西咪替丁
此藥可抑制細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)，因此可升高硝苯地平的血漿濃度而加強(qiáng)抗高血 壓療效。
西沙必利
西沙必利與硝苯地平合用可使硝苯地平的血漿濃度升高。
對(duì)細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)有誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥物，例如苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥
苯妥英可誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)。與苯妥英合用時(shí)，硝苯地平的生物利用度降 低從而導(dǎo)致療效下降。當(dāng)兩種藥物合用時(shí)，需監(jiān)測(cè)硝苯地平的臨床療效，必要時(shí)需增加 硝苯地平的劑量。如兩種藥物合用時(shí)已經(jīng)增加了硝苯地平的劑量，停用苯妥英后應(yīng)考慮 減小硝苯地平的劑量。
目前尚未進(jìn)行硝苯地平與卡馬西平或苯巴比妥是否有潛在相互作用的研究，但是因 為卡馬西平和苯巴比妥均可誘導(dǎo)酶的活性，從而導(dǎo)致與硝苯地平結(jié)構(gòu)相似的鈣離子通道 阻滯劑尼莫地平的血藥濃度降低，因此不能排除硝苯地平與卡馬西平或苯巴比妥合用可 降低硝苯地平的血藥濃度，從而降低療效。
受硝苯地平影響的藥物：
降壓藥
硝苯地平與其它降壓藥合用會(huì)加強(qiáng)硝苯地平的降壓作用，例如：
-利尿劑
-β-受體阻滯劑
-ACE抑制劑
-血管緊張素II受體拮抗劑
-其它鈣拮抗劑
-α- 腎上腺素阻滯劑
-PDE5抑制劑
-α- 甲基多巴
硝苯地平與β-受體阻滯劑同時(shí)使用時(shí)，因?yàn)橐阎獋€(gè)別病例有心衰惡化的情況，必須 對(duì)患者嚴(yán)格監(jiān)測(cè)。
地高辛
與硝苯地平同時(shí)使用時(shí)會(huì)導(dǎo)致地高辛清除率降低，從而增加了地高辛的血藥濃度。 因此應(yīng)監(jiān)測(cè)其血藥濃度防止藥物過(guò)量，必要時(shí)可根據(jù)地高辛血藥濃度減少其用藥劑量。
奎尼丁
硝苯地平與奎尼丁同時(shí)服用時(shí)，奎尼丁濃度下降，或停服硝苯地平后，在個(gè)別的病 例中奎尼丁的血藥濃度明顯升高。因此服用奎尼丁時(shí)，若加服或停服硝苯地平均應(yīng)監(jiān)測(cè) 血漿中奎尼丁的濃度，必要時(shí)可遵醫(yī)囑調(diào)整劑量。一些作者報(bào)道，硝苯地平與奎尼丁合 用時(shí)硝苯地平的血漿濃度增加，然而另外一些作者則報(bào)道未發(fā)現(xiàn)硝苯地平的藥代動(dòng)力學(xué) 變化。
因此，如果已服硝苯地平的患者服用奎尼丁，則應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓，如有必要可降低 硝苯地平的劑量。
他克莫司通過(guò)細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)代謝。已發(fā)表的資料顯示，與硝苯地平合用時(shí)，個(gè)別病 例需降低他克莫司的劑量。兩藥合用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)他克莫司的血藥濃度，必要時(shí)降低他克莫 司的用藥劑量。
藥物－食物相互作用：
葡萄柚汁
可抑制細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)。如與硝苯地平合用由于首過(guò)效應(yīng)降低或清除率降低 可使硝苯地平的血藥濃度升高并延長(zhǎng)硝苯地平的作用時(shí)間，從而增強(qiáng)降壓的作用。經(jīng)常
服用葡萄柚汁者，末次服用后，這種效果可以持續(xù)至少3天。
因此服用硝苯地平時(shí)應(yīng)避免食用葡萄柚/葡萄柚汁。
不存在相互作用：
硝苯地平與苯那普利、多沙唑嗪、奧利司他、泮托拉唑、雷尼替丁、他林洛爾、氨 苯喋啶、氫氯噻嗪合用對(duì)硝苯地平的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。
阿義馬林：硝苯地平與阿義馬林合用對(duì)阿義馬林的代謝沒(méi)有影響。
阿司匹林：硝苯地平與100mg阿司匹林合用，對(duì)硝苯地平的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響， 同時(shí)，二者合用也不影響100mg阿司匹林對(duì)血小板聚集及出血時(shí)間的作用。
異喹胍：硝苯地平與異喹胍合用對(duì)異喹胍的代謝率沒(méi)有影響。
坎地沙坦：硝苯地平與坎地沙坦合用，對(duì)二者的藥代動(dòng)力學(xué)均無(wú)影響。 厄貝沙坦：硝苯地平與厄貝沙坦合用對(duì)厄貝沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。
硝苯地平與奧美拉唑、羅格列酮合用對(duì)硝苯地平的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有臨床相關(guān)的影響。
其他形式的相互作用：
硝苯地平可導(dǎo)致尿香草扁桃酸的分光光度值假性升高，但HPLC測(cè)定不受影響。 【藥物過(guò)量】
癥狀
發(fā)生嚴(yán)重的硝苯地平中毒時(shí)可見(jiàn)下述癥狀：
意識(shí)障礙甚至昏迷，血壓下降，心動(dòng)過(guò)速/心動(dòng)過(guò)緩性心律失常，高血糖，代謝性 酸中毒，低氧血癥，心源性休克伴肺水腫。
成人過(guò)量后的救治措施
在針對(duì)硝苯地平過(guò)量的救治中，應(yīng)首先考慮到活性成分的排除及恢復(fù)心血管狀態(tài)的 穩(wěn)定。
給予洗胃后，如必要可給予小腸灌腸，尤其在處理本品和類似產(chǎn)品(如其它緩釋片) 引起中毒情況下應(yīng)盡可能全面，包括灌腸，以防止活性成分的吸收。
血液透析意義不大，因?yàn)?/font>透析不能排除硝苯地平，但可進(jìn)行血漿置換(高血漿蛋白 結(jié)合，相對(duì)低的分布容積)。
心動(dòng)過(guò)緩性心律失?？山o予β-擬交感神經(jīng)藥物治療，對(duì)于危及生命的心動(dòng)過(guò)緩可安 置臨時(shí)心臟起搏器。
由心源性休克和動(dòng)脈擴(kuò)張導(dǎo)致的低血壓可給予鈣制劑治療(緩慢靜推10%的葡萄糖 酸鈣10ml-20ml，必要時(shí)可重復(fù))。血鈣可達(dá)到正常上限或輕度升高，如果應(yīng)用鈣制劑后， 血壓升高不明顯，應(yīng)考慮給予擬交感神經(jīng)性血管收縮劑，如多巴胺、去甲腎上腺素，劑 量依據(jù)療效而定。
因?yàn)橛行呐K超負(fù)荷的危險(xiǎn)，所以補(bǔ)液或補(bǔ)充血容量時(shí)應(yīng)慎重。
【藥理毒理】
藥理作用
硝苯地平是1,4-二氫吡啶類鈣離子拮抗劑。鈣離子拮抗劑能減少鈣離子經(jīng)過(guò)慢鈣通 道進(jìn)入細(xì)胞。硝苯地平特異性作用于心肌細(xì)胞、冠狀動(dòng)脈以及外周阻力血管的平滑肌細(xì) 胞。
硝苯地平能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，尤其是大血管，甚至能擴(kuò)張不完全阻塞區(qū)的健全血管。 硝苯地平還可降低冠狀動(dòng)脈平滑肌的張力，防止血管痙攣。最終增加狹窄血管的血流量， 提高供氧量。同時(shí)，硝苯地平由于降低了外周阻力(后負(fù)荷)，而減少了氧需求。長(zhǎng)期 服用硝苯地平能防止新的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生。
硝苯地平通過(guò)減少動(dòng)脈平滑肌的張力而能降低已經(jīng)增加了的外周阻力和血壓。硝苯 地平治療初期可能出現(xiàn)短時(shí)的反射性心率加快而導(dǎo)致心輸出量增加。但是這種增加不足 以補(bǔ)償血管的擴(kuò)張。此外短期或長(zhǎng)期服用硝苯地平都能增加鈉和水的排出。對(duì)于高血壓 患者，硝苯地平的降壓作用尤為顯著。
毒性研究
遺傳毒性
硝苯地平的Ames試驗(yàn)、微核試驗(yàn)和顯性致死性試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
大鼠交配前給予硝苯地平，劑量約為人體最大推薦劑量的30倍時(shí)可導(dǎo)致大鼠生育力 降低。文獻(xiàn)報(bào)道，從少數(shù)使用推薦劑量硝苯地平的不育男性獲得的精子，與卵子結(jié)合并 在體外受精的能力可逆性減弱。
在嚙齒類動(dòng)物、兔和猴試驗(yàn)中，硝苯地平顯示出多種胚胎毒性、胎盤毒性、致畸性 和胎仔毒性，包括胚胎發(fā)育遲緩(大鼠、小鼠、兔)、 足趾異常(大鼠、兔)、肋骨畸形 (小鼠)、腭裂(小鼠)、小胎盤和絨毛膜發(fā)育不全(猴)、胚胎和胎仔死亡(大鼠、小
鼠、兔)、妊娠期延長(zhǎng)和新生幼仔存活率降低(大鼠，其他動(dòng)物種屬未評(píng)估)。按照
mg/kg或mg/m2計(jì)算，導(dǎo)致以上多種毒性的劑量高于或低于人體最大推薦劑量，但在一 個(gè)數(shù)量級(jí)內(nèi)。
硝苯地平所致的兔胎仔足趾異常與苯妥英的胎仔毒性表現(xiàn)極其相似，同時(shí)也與宮內(nèi) 暴露于苯妥英的兒童中最常見(jiàn)的指骨畸形相似。
致癌性
大鼠經(jīng)口給予硝苯地平2年，未見(jiàn)致癌性。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
本品在24小時(shí)內(nèi)近似恒速釋放硝苯地平，通過(guò)膜調(diào)控的推拉滲透泵原理，使藥物以 零級(jí)速率釋放。它不受胃腸道蠕動(dòng)和pH值的影響。服藥后，藥片中的非活性成份完整 地通過(guò)胃腸道，并以不溶的外殼隨糞便排出。
吸收
硝苯地平口服給藥后幾乎完全吸收。由于首過(guò)效應(yīng)，即釋型硝苯地平膠囊口服給藥 后的生物利用度為45-56%。穩(wěn)態(tài)時(shí)硝苯地平控釋片的生物利用度相當(dāng)于硝苯地平膠囊的 68-86% 。進(jìn)食時(shí)服藥輕微影響藥物的早期吸收率，但不影響生物利用度的范圍。
硝苯地平控釋片給藥后血漿藥物濃度按控制速率升高，首次給藥后6- 12小時(shí)達(dá)到高 值穩(wěn)定水平。多劑量給藥后相對(duì)恒定的血藥濃度得到維持，給藥期間24小時(shí)內(nèi)血藥濃度
的峰谷波動(dòng)很小(0.9- 1.2)。
下表顯示的是硝苯地平控釋片的峰值血藥濃度(Cmax )和達(dá)峰時(shí)間(tmax )：
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Cmax (ng/mL) |
tmax (h) |
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硝苯地平控釋片30mg |
20-21 |
12- 15* |
*由于血漿藥物濃度時(shí)間曲線處于平臺(tái)期而顯得不明確。
分布
硝苯地平與血漿蛋白(白蛋白)的結(jié)合率大約是95%。硝苯地平靜脈注射后的分布 半衰期為5-6分鐘。
生物轉(zhuǎn)化
口服給藥后，硝苯地平主要通過(guò)氧化作用在腸壁和肝臟代謝。其代謝物無(wú)藥物活性。
硝苯地平絕大多數(shù)以代謝物形式經(jīng)腎臟排泄，另有大約5- 15%經(jīng)由膽汁排泄到糞便 中。尿中僅有微量原形藥物(0. 1%以下)。
消除
常規(guī)劑型硝苯地平的終末消除半衰期為1.7-3.4小時(shí)。因?yàn)榭蒯屍屗幒臀者^(guò)程中 血漿藥物濃度呈平臺(tái)樣，所以硝苯地平控釋片給藥后的終末消除半衰期這一藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒(méi)有實(shí)際意義。硝苯地平控釋片末次給藥后，血漿藥物濃度逐漸降低，消除半衰期 與常規(guī)劑型相同。
與健康志愿者比較，腎功能低下患者服藥后藥物消除無(wú)明顯改變。
一項(xiàng)比較輕度(Child Pugh A)或中度(Child Pugh B)肝功能損害患者與肝功能正 常患者的硝苯地平藥代動(dòng)力學(xué)的研究顯示，硝苯地平口服清除率平均下降了48％ (Child Pugh A)和72％(Child Pugh B)。相應(yīng)地，與肝功能正常的患者相比，硝苯地 平AUC和Cmax分別平均增加了93％和64％(Child Pugh A)、 253％和171％(Child Pugh B)。未在重度肝功能損害患者中研究硝苯地平的藥代動(dòng)力學(xué)(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。
【貯藏】
避光， 30℃以下密封保存。從鋁塑板中取出后應(yīng)立即服用，將藥品置于兒童觸及不 到的地方。
【包裝】
聚氯乙烯固體藥用硬片和藥用鋁箔。 7片/板， 1板/盒， 2板/盒， 4板/盒。
【有效期】
24個(gè)月。
注意有效期后不能再服用本品。
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】 YBH07232023
【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字H20233735
【藥品上市許可持有人】
名 稱：德州德藥制藥有限公司
注冊(cè)地址：山東省德州市經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)東方紅東路 6000 號(hào)
郵政編碼： 253019
電話號(hào)碼： 0534－2676290
網(wǎng) 址： www.deyao.cn
【生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：德州德藥制藥有限公司
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硝苯地平控釋片說(shuō)明書(shū)
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請(qǐng)勿咬、嚼、掰斷藥片。其活性成份被吸收后，空藥片完整地經(jīng)腸道排出。
【藥品名稱】
通用名稱：硝苯地平控釋片
英文名稱： Nifedipine Controlled-release Tablets
漢語(yǔ)拼音： Xiaobendiping Kongshipian
【成份】
本品主要成份為硝苯地平
化學(xué)名稱： 2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)- 1,4-二氫-3,5-吡啶二甲酸二甲酯
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子式： C17H18N2O6
分子量： 346.34
輔料：聚氧乙烯、羥丙甲纖維素、氯化鈉、紅氧化鐵、硬脂酸鎂、膠態(tài)二氧化硅、 醋酸纖維素全配方包衣預(yù)混劑、薄膜包衣預(yù)混劑(胃溶型)。
【性狀】
本品為粉紅色薄膜包衣片，除去包衣后顯紅棕色和淡黃色雙層片芯。
【適應(yīng)癥】
1．高血壓
2．冠心病
慢性穩(wěn)定型心絞痛(勞累性心絞痛)
【規(guī)格】
30mg
【用法用量】
治療時(shí)應(yīng)盡可能按個(gè)體情況用藥。依據(jù)患者的臨床情況，給予不同的基礎(chǔ)用藥劑量。
除非特殊醫(yī)囑，成年人推薦下列劑量：
1 ．高血壓：
推薦劑量一次30mg(1片)，一日1次。
若需要，劑量可根據(jù)個(gè)體需求增加至60mg(2片) 每日一次。
2 ．冠心病：
慢性穩(wěn)定型心絞痛(勞累性心絞痛)
通常治療的初始劑量為一次30mg(1片)，一日1次。
若需要，劑量可根據(jù)個(gè)體需求增加至60mg(2片) 每日一次。
與CYP 3A4抑制劑或CYP 3A4誘導(dǎo)劑合用時(shí)可能需調(diào)整硝苯地平的劑量或不使用硝 苯地平(見(jiàn)【藥物相互作用】)。
療程：用藥時(shí)間應(yīng)由醫(yī)生決定。
用藥方法：通常整片藥片用少量液體吞服，服藥時(shí)間不受就餐時(shí)間的限制。應(yīng)避免 食用葡萄柚汁(見(jiàn)【藥物相互作用】)。
特殊人群
肝功能損害的患者
基于Child Pugh評(píng)分的輕度、中度或重度肝功能損害患者用藥應(yīng)仔細(xì)監(jiān)控，可能需 要減少劑量。未在重度肝功能損害患者中研究硝苯地平的藥代動(dòng)力學(xué)(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和 [藥代動(dòng)力學(xué)])。
【不良反應(yīng)】
按照CIOMSIII類別的頻率(安慰劑－對(duì)照研究：硝苯地平N=2661；安慰劑 N=1486；截止至2006年2月22日； ACTION研究：硝苯地平N=3825；安慰劑N=3840)， 基于臨床研究的藥物不良反應(yīng)如下：
“常見(jiàn)”項(xiàng)下不良反應(yīng)的發(fā)生頻率低于3%，除水腫(9.9%)和頭痛(3.9%)外。
下表總結(jié)了根據(jù)報(bào)告含有硝苯地平的藥品的不良反應(yīng)發(fā)生率。在每個(gè)發(fā)生率分組內(nèi)， 不良反應(yīng)依照嚴(yán)重性降序排列。發(fā)生率被定義為常見(jiàn)(≥1/100至＜1/10)、少見(jiàn) (≥1/1,000至＜1/100)和罕見(jiàn)(≥1/10,000至＜1/1,000)。僅在正在進(jìn)行的上市后監(jiān)測(cè)
中發(fā)現(xiàn)，無(wú)法估算發(fā)生率的不良反應(yīng)在“未知”一欄中列出。
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臨床描述 |
常見(jiàn) |
少見(jiàn) |
罕見(jiàn) |
未知 |
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血液和淋巴系 統(tǒng)異常 |
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粒細(xì)胞缺乏癥 白細(xì)胞減少癥 |
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臨床描述 |
常見(jiàn) |
少見(jiàn) |
罕見(jiàn) |
未知 |
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免疫系統(tǒng)障礙 |
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變態(tài)反應(yīng) 變態(tài)反應(yīng)性水腫 /血管性水腫 (包括喉部水腫 1 ) |
瘙癢 蕁麻疹 皮疹 |
過(guò)敏/類過(guò)敏反 應(yīng) |
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精神障礙 |
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焦慮 睡眠異常 |
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代謝和營(yíng)養(yǎng)異 常 |
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高血糖 |
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神經(jīng)系統(tǒng)障礙 |
頭痛 |
眩暈 偏頭痛 頭暈 震顫 |
(雙側(cè))感覺(jué)遲鈍 |
感覺(jué)遲鈍 嗜睡 |
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眼部異常 |
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視覺(jué)異常 |
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眼痛 |
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心臟異常 |
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心動(dòng)過(guò)速 心悸 |
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胸痛(心絞痛) |
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血管異常 |
水腫 血管擴(kuò)張 |
低血壓 昏厥 |
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呼吸，胸部和 縱隔異常 |
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鼻衄 鼻充血 |
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呼吸困難 |
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胃腸道癥狀 |
便秘 |
胃腸和腹部疼痛 惡心 消化不良 腸胃脹氣 口干 |
牙齦增生 |
胃結(jié)石 吞咽困難 腸梗阻 腸道潰瘍 嘔吐 胃食管括約肌功 能障礙 |
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肝膽癥狀 |
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一過(guò)性肝酶升高 |
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黃疸 |
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皮膚和皮下組 織癥狀 |
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紅斑 |
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中毒性表皮壞死 松解癥 光敏感性變態(tài)反 應(yīng) 可觸知的紫癜 |
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肌肉骨骼和結(jié) 締組織異常 |
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肌肉痙攣 關(guān)節(jié)腫大 |
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關(guān)節(jié)痛 肌痛 |
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腎臟和泌尿系 統(tǒng)異常 |
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多尿 排尿困難 |
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生殖系統(tǒng)異常 |
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勃起功能障礙 |
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全身不適和給 藥部位癥狀 |
感覺(jué)不適 |
非特異性的疼痛 寒戰(zhàn) |
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1可能危及生命
對(duì)于伴有惡性高血壓和低血容量的透析患者，可由于血管擴(kuò)張而引起血壓明顯下降。
【禁忌】
. 本品禁用于已知對(duì)硝苯地平或本品中任何成份過(guò)敏者。
. 硝苯地平禁用于心源性休克。
. 禁用于有KOCK小囊的患者(直腸結(jié)腸切除后作回腸造口)。
. 由于酶誘導(dǎo)作用，與利福平合用時(shí)，硝苯地平達(dá)不到有效的血藥濃度。 因而不得與利福平合用。
. 硝苯地平禁用于懷孕20周內(nèi)和哺乳期婦女。
【注意事項(xiàng)】
1.對(duì)于心力衰竭及嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄的患者，當(dāng)血壓很低時(shí)(收縮壓＜90mmHg的嚴(yán) 重低血壓)，服用本品，應(yīng)十分慎重。
2.本品有不可變形的物質(zhì)，因此胃腸道嚴(yán)重狹窄的患者使用本品時(shí)應(yīng)慎重，因?yàn)橛?/font> 可能發(fā)生梗阻的癥狀。胃結(jié)石的發(fā)生非常罕見(jiàn)，如果發(fā)生則可能需要手術(shù)治療。
3.曾有個(gè)案報(bào)道，無(wú)胃腸道疾患的患者，出現(xiàn)梗阻癥狀。 4.行X線鋇餐造影時(shí)，本品可引起假陽(yáng)性結(jié)果(因充盈缺損，而被誤認(rèn)為息肉)。
5.基于Child Pugh評(píng)分的輕度、中度或重度肝功能損害患者用藥應(yīng)仔細(xì)監(jiān)控，可能 需要減少劑量。未在重度肝功能損害患者中研究硝苯地平的藥代動(dòng)力學(xué)(見(jiàn)[用法用量] 和[藥代動(dòng)力學(xué)])。因此，重度肝功能損害患者應(yīng)慎用硝苯地平。
6.硝苯地平通過(guò)細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)代謝消除。因此對(duì)細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)有 抑制或誘導(dǎo)作用的藥物可能改變硝苯地平的首過(guò)效應(yīng)或清除率(詳見(jiàn)【藥物相互作用】) 。因此細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)的弱效至中效抑制劑可能使硝苯地平的血漿濃度增加，例 如：
-大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(例如紅霉素)
-抗-HIV蛋白酶抑制劑(例如利托那韋)
-吡咯類抗真菌藥(例如酮康唑)
-抗抑郁藥奈法唑酮和氟西汀
-奎奴普丁/達(dá)福普汀
-丙戊酸
-西咪替丁
硝苯地平與上述藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓，如有必要，應(yīng)考慮減少硝苯地平的 服用劑量。
7.對(duì)駕駛及操作機(jī)器能力的影響：對(duì)藥物的反應(yīng)因人而異，因此有可能影響駕駛及 操作機(jī)器的能力，這種作用在治療初期、更換藥物及飲酒時(shí)尤其明顯。
8.本品有不可吸收的外殼，這樣可使藥品緩慢釋放進(jìn)入人體內(nèi)吸收。當(dāng)這一過(guò)程結(jié) 束時(shí)，完整的空藥片可在糞便中發(fā)現(xiàn)。
9.硝苯地平控釋片含有光敏性的活性成份，因此本品應(yīng)避光保存。藥片應(yīng)防潮，從 鋁塑板中取出后應(yīng)立即服用。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
孕婦及生殖力
懷孕20周以內(nèi)的孕婦禁用。
對(duì)于孕婦尚無(wú)足夠的研究。
動(dòng)物試驗(yàn)顯示有胚胎毒性、胎仔毒性及致畸性。
雖然有報(bào)道圍產(chǎn)期窒息、剖腹產(chǎn)、早產(chǎn)和宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩的發(fā)生有所增加，但現(xiàn)有的 臨床證據(jù)未顯示有特殊的產(chǎn)前風(fēng)險(xiǎn)。尚不清楚這些報(bào)道是否由潛在的高血壓及其治療或 特殊的藥物作用引起。
現(xiàn)有的信息尚不足以排除本品對(duì)胎兒和新生兒的不良影響。因此懷孕20周以上的婦 女使用本品時(shí)應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡利弊，僅在其它治療方法不適用或無(wú)效時(shí)才考慮應(yīng)用本品。
妊娠婦女給予硝苯地平并同時(shí)靜注硫酸鎂時(shí)，由于血壓可能過(guò)低而影響母親和胎兒， 故應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓。
個(gè)別體外受精的案例中，硝苯地平類鈣離子拮抗劑與精子頭部的可逆性生化改變有 關(guān)，從而損傷精子的功能。那些反復(fù)進(jìn)行體外受精不成功的男性，在無(wú)其它原因可尋時(shí)， 應(yīng)考慮到硝苯地平類鈣離子拮抗劑可能是其原因。
哺乳期婦女
硝苯地平能進(jìn)入母乳。因?yàn)樯袩o(wú)對(duì)嬰兒可能產(chǎn)生何種影響的報(bào)告，所以哺乳期間必 須服用硝苯地平時(shí)，首先要停止哺乳。
【兒童用藥】
尚無(wú)兒童用藥的安全性和有效性資料。
【老年用藥】
尚無(wú)本品用于老年患者的資料。
【藥物相互作用】
影響硝苯地平的藥物：
硝苯地平通過(guò)位于腸粘膜和肝臟的細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)代謝消除。因此對(duì)細(xì)胞色 素P450 3A4系統(tǒng)有抑制或誘導(dǎo)作用的藥物可能改變硝苯地平的首過(guò)效應(yīng)(口服后)或清 除率。
硝苯地平與下列藥物合用時(shí)應(yīng)考慮相互作用的程度和持續(xù)時(shí)間：
利福平
具有很強(qiáng)的誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)的作用，如與之合用，硝苯地平的生物利用 度會(huì)降低而影響其療效。因此硝苯地平禁止與利福平合用。
硝苯地平與下列細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)的弱效至中效抑制劑合用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓，如 有必要應(yīng)考慮減少硝苯地平的服用劑量：
大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(例如紅霉素)
目前尚未開(kāi)展硝苯地平與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素相互作用的研究，已知某些大環(huán)內(nèi)酯類 抗生素可抑制細(xì)胞色素P450 3A4介導(dǎo)的其它藥物的代謝。因此尚不能排除與硝苯地平合 用后可增加硝苯地平血藥濃度的潛在作用。
阿奇霉素雖在結(jié)構(gòu)上屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，但對(duì)細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)無(wú)抑制作 用。
抗-HIV蛋白酶抑制劑(例如利托那韋)
目前還未進(jìn)行硝苯地平與抗-HIV蛋白酶抑制劑之間可能存在的藥物相互作用的臨床 研究。已知這類藥物可抑制細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)。另外，此類藥物在體外可抑制細(xì)胞 色素P450 3A4介導(dǎo)的硝苯地平的代謝。因此尚不能排除此類藥物與硝苯地平同時(shí)使用時(shí)， 由于首過(guò)效應(yīng)降低和排除量減少引起的硝苯地平血藥濃度升高的可能性。
吡咯類抗真菌藥(例如酮康唑)
目前還未進(jìn)行硝苯地平與吡咯類抗真菌藥相互作用的臨床研究。已知此類藥物可抑 制細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)。因此與硝苯地平同時(shí)口服時(shí)，尚不能排除因?yàn)槭走^(guò)效應(yīng)降低 而使硝苯地平生物利用度增加的可能性。
氟西汀
目前還未進(jìn)行硝苯地平與氟西汀之間可能存在的藥物相互作用的臨床研究。氟西汀 在體外可抑制細(xì)胞色素P450 3A4介導(dǎo)的硝苯地平的代謝。因此尚不能排除這兩種藥物同 時(shí)使用時(shí)硝苯地平血藥濃度升高的可能性。
奈法唑酮
目前還未進(jìn)行硝苯地平與奈法唑酮之間可能存在的藥物相互作用的臨床研究。已知 奈法唑酮可抑制細(xì)胞色素P450 3A4介導(dǎo)的其它藥物的代謝。因此尚不能排除這兩種藥物
同時(shí)使用時(shí)硝苯地平血藥濃度升高的可能性。
奎奴普丁/達(dá)福普汀
硝苯地平與奎奴普丁/達(dá)福普汀合用可導(dǎo)致硝苯地平血漿濃度升高。
丙戊酸
目前尚未進(jìn)行硝苯地平與丙戊酸是否有潛在相互作用的研究，但是因?yàn)楸焖峥梢?/font> 制酶的活性，從而導(dǎo)致與硝苯地平結(jié)構(gòu)相似的鈣離子通道阻滯劑尼莫地平的血漿濃度升 高，因此不能排除二者合用可提高硝苯地平的血藥濃度，從而提高了療效。
西咪替丁
此藥可抑制細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)，因此可升高硝苯地平的血漿濃度而加強(qiáng)抗高血 壓療效。
西沙必利
西沙必利與硝苯地平合用可使硝苯地平的血漿濃度升高。
對(duì)細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)有誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥物，例如苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥
苯妥英可誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)。與苯妥英合用時(shí)，硝苯地平的生物利用度降 低從而導(dǎo)致療效下降。當(dāng)兩種藥物合用時(shí)，需監(jiān)測(cè)硝苯地平的臨床療效，必要時(shí)需增加 硝苯地平的劑量。如兩種藥物合用時(shí)已經(jīng)增加了硝苯地平的劑量，停用苯妥英后應(yīng)考慮 減小硝苯地平的劑量。
目前尚未進(jìn)行硝苯地平與卡馬西平或苯巴比妥是否有潛在相互作用的研究，但是因 為卡馬西平和苯巴比妥均可誘導(dǎo)酶的活性，從而導(dǎo)致與硝苯地平結(jié)構(gòu)相似的鈣離子通道 阻滯劑尼莫地平的血藥濃度降低，因此不能排除硝苯地平與卡馬西平或苯巴比妥合用可 降低硝苯地平的血藥濃度，從而降低療效。
受硝苯地平影響的藥物：
降壓藥
硝苯地平與其它降壓藥合用會(huì)加強(qiáng)硝苯地平的降壓作用，例如：
-利尿劑
-β-受體阻滯劑
-ACE抑制劑
-血管緊張素II受體拮抗劑
-其它鈣拮抗劑
-α- 腎上腺素阻滯劑
-PDE5抑制劑
-α- 甲基多巴
硝苯地平與β-受體阻滯劑同時(shí)使用時(shí)，因?yàn)橐阎獋€(gè)別病例有心衰惡化的情況，必須 對(duì)患者嚴(yán)格監(jiān)測(cè)。
地高辛
與硝苯地平同時(shí)使用時(shí)會(huì)導(dǎo)致地高辛清除率降低，從而增加了地高辛的血藥濃度。 因此應(yīng)監(jiān)測(cè)其血藥濃度防止藥物過(guò)量，必要時(shí)可根據(jù)地高辛血藥濃度減少其用藥劑量。
奎尼丁
硝苯地平與奎尼丁同時(shí)服用時(shí)，奎尼丁濃度下降，或停服硝苯地平后，在個(gè)別的病 例中奎尼丁的血藥濃度明顯升高。因此服用奎尼丁時(shí)，若加服或停服硝苯地平均應(yīng)監(jiān)測(cè) 血漿中奎尼丁的濃度，必要時(shí)可遵醫(yī)囑調(diào)整劑量。一些作者報(bào)道，硝苯地平與奎尼丁合 用時(shí)硝苯地平的血漿濃度增加，然而另外一些作者則報(bào)道未發(fā)現(xiàn)硝苯地平的藥代動(dòng)力學(xué) 變化。
因此，如果已服硝苯地平的患者服用奎尼丁，則應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓，如有必要可降低 硝苯地平的劑量。
他克莫司通過(guò)細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)代謝。已發(fā)表的資料顯示，與硝苯地平合用時(shí)，個(gè)別病 例需降低他克莫司的劑量。兩藥合用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)他克莫司的血藥濃度，必要時(shí)降低他克莫 司的用藥劑量。
藥物－食物相互作用：
葡萄柚汁
可抑制細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)。如與硝苯地平合用由于首過(guò)效應(yīng)降低或清除率降低 可使硝苯地平的血藥濃度升高并延長(zhǎng)硝苯地平的作用時(shí)間，從而增強(qiáng)降壓的作用。經(jīng)常
服用葡萄柚汁者，末次服用后，這種效果可以持續(xù)至少3天。
因此服用硝苯地平時(shí)應(yīng)避免食用葡萄柚/葡萄柚汁。
不存在相互作用：
硝苯地平與苯那普利、多沙唑嗪、奧利司他、泮托拉唑、雷尼替丁、他林洛爾、氨 苯喋啶、氫氯噻嗪合用對(duì)硝苯地平的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。
阿義馬林：硝苯地平與阿義馬林合用對(duì)阿義馬林的代謝沒(méi)有影響。
阿司匹林：硝苯地平與100mg阿司匹林合用，對(duì)硝苯地平的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響， 同時(shí)，二者合用也不影響100mg阿司匹林對(duì)血小板聚集及出血時(shí)間的作用。
異喹胍：硝苯地平與異喹胍合用對(duì)異喹胍的代謝率沒(méi)有影響。
坎地沙坦：硝苯地平與坎地沙坦合用，對(duì)二者的藥代動(dòng)力學(xué)均無(wú)影響。 厄貝沙坦：硝苯地平與厄貝沙坦合用對(duì)厄貝沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。
硝苯地平與奧美拉唑、羅格列酮合用對(duì)硝苯地平的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有臨床相關(guān)的影響。
其他形式的相互作用：
硝苯地平可導(dǎo)致尿香草扁桃酸的分光光度值假性升高，但HPLC測(cè)定不受影響。 【藥物過(guò)量】
癥狀
發(fā)生嚴(yán)重的硝苯地平中毒時(shí)可見(jiàn)下述癥狀：
意識(shí)障礙甚至昏迷，血壓下降，心動(dòng)過(guò)速/心動(dòng)過(guò)緩性心律失常，高血糖，代謝性 酸中毒，低氧血癥，心源性休克伴肺水腫。
成人過(guò)量后的救治措施
在針對(duì)硝苯地平過(guò)量的救治中，應(yīng)首先考慮到活性成分的排除及恢復(fù)心血管狀態(tài)的 穩(wěn)定。
給予洗胃后，如必要可給予小腸灌腸，尤其在處理本品和類似產(chǎn)品(如其它緩釋片) 引起中毒情況下應(yīng)盡可能全面，包括灌腸，以防止活性成分的吸收。
血液透析意義不大，因?yàn)?/font>透析不能排除硝苯地平，但可進(jìn)行血漿置換(高血漿蛋白 結(jié)合，相對(duì)低的分布容積)。
心動(dòng)過(guò)緩性心律失?？山o予β-擬交感神經(jīng)藥物治療，對(duì)于危及生命的心動(dòng)過(guò)緩可安 置臨時(shí)心臟起搏器。
由心源性休克和動(dòng)脈擴(kuò)張導(dǎo)致的低血壓可給予鈣制劑治療(緩慢靜推10%的葡萄糖 酸鈣10ml-20ml，必要時(shí)可重復(fù))。血鈣可達(dá)到正常上限或輕度升高，如果應(yīng)用鈣制劑后， 血壓升高不明顯，應(yīng)考慮給予擬交感神經(jīng)性血管收縮劑，如多巴胺、去甲腎上腺素，劑 量依據(jù)療效而定。
因?yàn)橛行呐K超負(fù)荷的危險(xiǎn)，所以補(bǔ)液或補(bǔ)充血容量時(shí)應(yīng)慎重。
【藥理毒理】
藥理作用
硝苯地平是1,4-二氫吡啶類鈣離子拮抗劑。鈣離子拮抗劑能減少鈣離子經(jīng)過(guò)慢鈣通 道進(jìn)入細(xì)胞。硝苯地平特異性作用于心肌細(xì)胞、冠狀動(dòng)脈以及外周阻力血管的平滑肌細(xì) 胞。
硝苯地平能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，尤其是大血管，甚至能擴(kuò)張不完全阻塞區(qū)的健全血管。 硝苯地平還可降低冠狀動(dòng)脈平滑肌的張力，防止血管痙攣。最終增加狹窄血管的血流量， 提高供氧量。同時(shí)，硝苯地平由于降低了外周阻力(后負(fù)荷)，而減少了氧需求。長(zhǎng)期 服用硝苯地平能防止新的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生。
硝苯地平通過(guò)減少動(dòng)脈平滑肌的張力而能降低已經(jīng)增加了的外周阻力和血壓。硝苯 地平治療初期可能出現(xiàn)短時(shí)的反射性心率加快而導(dǎo)致心輸出量增加。但是這種增加不足 以補(bǔ)償血管的擴(kuò)張。此外短期或長(zhǎng)期服用硝苯地平都能增加鈉和水的排出。對(duì)于高血壓 患者，硝苯地平的降壓作用尤為顯著。
毒性研究
遺傳毒性
硝苯地平的Ames試驗(yàn)、微核試驗(yàn)和顯性致死性試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
大鼠交配前給予硝苯地平，劑量約為人體最大推薦劑量的30倍時(shí)可導(dǎo)致大鼠生育力 降低。文獻(xiàn)報(bào)道，從少數(shù)使用推薦劑量硝苯地平的不育男性獲得的精子，與卵子結(jié)合并 在體外受精的能力可逆性減弱。
在嚙齒類動(dòng)物、兔和猴試驗(yàn)中，硝苯地平顯示出多種胚胎毒性、胎盤毒性、致畸性 和胎仔毒性，包括胚胎發(fā)育遲緩(大鼠、小鼠、兔)、 足趾異常(大鼠、兔)、肋骨畸形 (小鼠)、腭裂(小鼠)、小胎盤和絨毛膜發(fā)育不全(猴)、胚胎和胎仔死亡(大鼠、小
鼠、兔)、妊娠期延長(zhǎng)和新生幼仔存活率降低(大鼠，其他動(dòng)物種屬未評(píng)估)。按照
mg/kg或mg/m2計(jì)算，導(dǎo)致以上多種毒性的劑量高于或低于人體最大推薦劑量，但在一 個(gè)數(shù)量級(jí)內(nèi)。
硝苯地平所致的兔胎仔足趾異常與苯妥英的胎仔毒性表現(xiàn)極其相似，同時(shí)也與宮內(nèi) 暴露于苯妥英的兒童中最常見(jiàn)的指骨畸形相似。
致癌性
大鼠經(jīng)口給予硝苯地平2年，未見(jiàn)致癌性。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
本品在24小時(shí)內(nèi)近似恒速釋放硝苯地平，通過(guò)膜調(diào)控的推拉滲透泵原理，使藥物以 零級(jí)速率釋放。它不受胃腸道蠕動(dòng)和pH值的影響。服藥后，藥片中的非活性成份完整 地通過(guò)胃腸道，并以不溶的外殼隨糞便排出。
吸收
硝苯地平口服給藥后幾乎完全吸收。由于首過(guò)效應(yīng)，即釋型硝苯地平膠囊口服給藥 后的生物利用度為45-56%。穩(wěn)態(tài)時(shí)硝苯地平控釋片的生物利用度相當(dāng)于硝苯地平膠囊的 68-86% 。進(jìn)食時(shí)服藥輕微影響藥物的早期吸收率，但不影響生物利用度的范圍。
硝苯地平控釋片給藥后血漿藥物濃度按控制速率升高，首次給藥后6- 12小時(shí)達(dá)到高 值穩(wěn)定水平。多劑量給藥后相對(duì)恒定的血藥濃度得到維持，給藥期間24小時(shí)內(nèi)血藥濃度
的峰谷波動(dòng)很小(0.9- 1.2)。
下表顯示的是硝苯地平控釋片的峰值血藥濃度(Cmax )和達(dá)峰時(shí)間(tmax )：
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Cmax (ng/mL) |
tmax (h) |
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硝苯地平控釋片30mg |
20-21 |
12- 15* |
*由于血漿藥物濃度時(shí)間曲線處于平臺(tái)期而顯得不明確。
分布
硝苯地平與血漿蛋白(白蛋白)的結(jié)合率大約是95%。硝苯地平靜脈注射后的分布 半衰期為5-6分鐘。
生物轉(zhuǎn)化
口服給藥后，硝苯地平主要通過(guò)氧化作用在腸壁和肝臟代謝。其代謝物無(wú)藥物活性。
硝苯地平絕大多數(shù)以代謝物形式經(jīng)腎臟排泄，另有大約5- 15%經(jīng)由膽汁排泄到糞便 中。尿中僅有微量原形藥物(0. 1%以下)。
消除
常規(guī)劑型硝苯地平的終末消除半衰期為1.7-3.4小時(shí)。因?yàn)榭蒯屍屗幒臀者^(guò)程中 血漿藥物濃度呈平臺(tái)樣，所以硝苯地平控釋片給藥后的終末消除半衰期這一藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒(méi)有實(shí)際意義。硝苯地平控釋片末次給藥后，血漿藥物濃度逐漸降低，消除半衰期 與常規(guī)劑型相同。
與健康志愿者比較，腎功能低下患者服藥后藥物消除無(wú)明顯改變。
一項(xiàng)比較輕度(Child Pugh A)或中度(Child Pugh B)肝功能損害患者與肝功能正 ?；颊叩?/font>硝苯地平藥代動(dòng)力學(xué)的研究顯示，硝苯地平口服清除率平均下降了48％ (Child Pugh A)和72％(Child Pugh B)。相應(yīng)地，與肝功能正常的患者相比，硝苯地 平AUC和Cmax分別平均增加了93％和64％(Child Pugh A)、 253％和171％(Child Pugh B)。未在重度肝功能損害患者中研究硝苯地平的藥代動(dòng)力學(xué)(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。
【貯藏】
避光， 30℃以下密封保存。從鋁塑板中取出后應(yīng)立即服用，將藥品置于兒童觸及不 到的地方。
【包裝】
聚氯乙烯固體藥用硬片和藥用鋁箔。 7片/板， 1板/盒， 2板/盒， 4板/盒。
【有效期】
24個(gè)月。
注意有效期后不能再服用本品。
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】 YBH07232023
【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字H20233735
【藥品上市許可持有人】
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